Czym jest GLP-1 i jak działają agoniści jego receptora?

Kiedy pokarm dociera do przewodu pokarmowego, organizm otrzymuje nie tylko składniki odżywcze. Jelita uwalniają również sygnały, które informują trzustkę, żołądek i mózg, że właśnie pojawił się posiłek. Jednym z nich jest hormon GLP-1.

Ozempic naśladuje ten sam sygnał, ale utrzymuje aktywację receptora GLP-1R znacznie dłużej. Aby zrozumieć, dlaczego osoba stosująca ten lek może odczuwać mniejszy głód, szybciej osiągać sytość i lepiej kontrolować stężenie glukozy we krwi, warto przyjrzeć się temu, jak naturalny GLP-1 działa po posiłku na trzustkę, wątrobę, żołądek i mózg.

Czym jest GLP-1

Skrót GLP-1 pochodzi od angielskiej nazwy glucagon-like peptide-1, czyli glukagonopodobny peptyd 1. Jest to naturalny hormon uwalniany przez komórki ściany jelita po posiłku.¹

GLP-1 można potraktować jak krótką wiadomość z jelita: „Pokarm już jest, przygotujcie się do jego przetworzenia”. Odbierają ją tylko komórki, które mają na swojej powierzchni receptor GLP-1R. Receptor działa jak odbiornik — kiedy GLP-1 wiąże się z nim od zewnętrznej strony komórki, receptor przekazuje sygnał do jej wnętrza i zmienia jej działanie.²

Ten sam sygnał wywołuje różne skutki w zależności od tkanki docelowej:

• Trzustka uwalnia więcej insuliny, gdy po posiłku wzrasta stężenie glukozy we krwi, a jednocześnie ogranicza wydzielanie glukagonu.
• Żołądek może opróżniać się wolniej, przez co pokarm później przechodzi do jelita.
• Obwody mózgowe uczestniczące w regulacji przyjmowania pokarmu otrzymują sygnał sprzyjający sytości.

Procesy te wspólnie pomagają organizmowi zareagować na posiłek. Ich nasilenie i czas trwania różnią się jednak w zależności od tego, czy sygnał pochodzi od własnego, krótko działającego GLP-1, podanego hormonu czy długo działającego agonisty jego receptora.

Jak GLP-1 wpływa na insulinę i stężenie glukozy we krwi

Po posiłku glukoza pochodząca ze strawionych węglowodanów trafia do krwi. Trzustka odpowiada na ten wzrost wydzielaniem insuliny, która pomaga przenieść glukozę z krwi do komórek i zmagazynować jej nadmiar.

GLP-1 nasila tę odpowiedź insulinową przede wszystkim wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone. Nie wywołuje uwalniania insuliny bez względu na sytuację, lecz pomaga trzustce odpowiednio zareagować na spożyty właśnie posiłek.^1,3

W praktyce oznacza to, że po posiłku glukoza jest przetwarzana sprawniej, a jej stężenie we krwi zwykle nie wzrasta tak gwałtownie. To jeden z powodów, dla których agonistów receptora GLP-1 stosuje się w leczeniu cukrzycy typu 2.⁴

Glukagon jest przeciwwagą dla insuliny

Insulina i glukagon regulują stężenie glukozy we krwi w przeciwnych kierunkach. Po posiłku insulina pomaga organizmowi wykorzystać i zmagazynować glukozę. Między posiłkami glukagon daje wątrobie sygnał, aby uwolniła zmagazynowaną glukozę lub wytworzyła jej więcej.⁵

Oba hormony powstają w trzustce. Insulina obniża stężenie glukozy we krwi, natomiast glukagon je podnosi albo zapobiega jego nadmiernemu spadkowi. Glukagon nie jest więc szkodliwym hormonem — między posiłkami pomaga utrzymać prawidłowe stężenie glukozy we krwi.

Po posiłku GLP-1 tymczasowo przesuwa tę równowagę: wspiera wydzielanie insuliny i ogranicza wydzielanie glukagonu. Praktyczny skutek jest podwójny. Organizm sprawniej przetwarza glukozę pochodzącą z posiłku, a wątroba dodaje do krwi mniej glukozy ze swoich zapasów.^3,5

Czy GLP-1 zmniejsza głód, czy tylko spowalnia pracę żołądka?

Mniejszego głodu nie można wyjaśnić wyłącznie wolniejszym opróżnianiem żołądka. Sygnalizacja GLP-1 wpływa także na obwody mózgowe regulujące głód i sytość.¹ W kontrolowanym eksperymencie podany GLP-1 zwiększał sytość i zmniejszał późniejsze spożycie energii. U dorosłych z otyłością semaglutyd po 20 tygodniach również zmniejszał głód i ochotę na jedzenie, choć w tym momencie badanie nie wykazało opóźnienia opróżniania żołądka.^6,7

W przypadku GLP-1 wytwarzanego przez organizm spowolnienie opróżniania żołądka nie zawsze jest głównym mechanizmem. W badaniu, w którym uczestnicy wypijali glukozę, naturalnie uwolniony GLP-1 wpływał przede wszystkim na insulinę i glukagon, a jego wpływ na opróżnianie żołądka był niewielki.³ W innym badaniu podany GLP-1 spowalniał natomiast opróżnianie żołądka z płynnego posiłku.⁸ Znaczenie tego działania zależy więc od postaci sygnału, rodzaju posiłku i czasu ekspozycji.

Czym jest agonista receptora GLP-1

Agonista to substancja, która aktywuje określony receptor. Naturalny GLP-1 aktywuje GLP-1R, ale organizm rozkłada ten hormon w ciągu kilku minut.⁹ Jelito może uwalniać kolejne porcje GLP-1, dopóki trwa trawienie, jednak każda pojedyncza cząsteczka działa bardzo krótko.

Ozempic zawiera semaglutyd — zmodyfikowaną cząsteczkę, która aktywuje ten sam receptor. Organizm usuwa ją jednak znacznie wolniej, a jej biologiczny okres półtrwania wynosi około tygodnia.^10,4 Ozempic nie jest więc zastrzykiem naturalnego GLP-1. To długo działająca cząsteczka naśladująca ten sam sygnał.

Praktyczna różnica dotyczy czasu działania. Naturalny GLP-1 pomaga przetworzyć konkretny posiłek, podczas gdy semaglutyd zapewnia stymulację receptora przez wiele dni. Jego wpływ na stężenie glukozy we krwi, głód i sytość nie ogranicza się zatem do krótkiego okresu po jedzeniu.

Mounjaro i badany obecnie retatrutyd mają część mechanizmu wspólną z Ozempikiem: również aktywują GLP-1R. Dodają jednak inne mechanizmy. Mounjaro zawiera tirzepatyd, który aktywuje także receptor GIP, natomiast retatrutyd dodatkowo aktywuje receptory GIP i glukagonu. Dlatego tirzepatyd nazywa się podwójnym agonistą, a retatrutyd — potrójnym.^11,12

Najważniejsze informacje

GLP-1 to krótka wiadomość wysyłana przez jelito po posiłku. Ozempic zawiera semaglutyd, który naśladuje tę wiadomość i znacznie dłużej utrzymuje aktywację receptora.

W praktyce współdziałają cztery główne efekty:

• trzustka uwalnia więcej insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone,
• po posiłku wydzielanie glukagonu zostaje ograniczone, więc wątroba dodaje do krwi mniej glukozy,
• żołądek może wolniej przekazywać pokarm do jelita,
• mózg otrzymuje silniejszy sygnał sytości i słabszy sygnał głodu.

Żaden z tych procesów nie wyjaśnia działania Ozempicu samodzielnie. Dopiero ich połączenie pokazuje, dlaczego ten sam lek może wpływać na stężenie glukozy we krwi, wielkość porcji oraz częstotliwość odczuwania głodu w ciągu dnia.